La cystinurie est une maladie héréditaire fréquente affectant une personne sur 7000. Sa fréquence est de 1/2500 chez les Juifs originaires de Libye (population dans laquelle la fréquence est la plus élevée) et de 1/15000 chez les nords américains. La fréquence de la cystinurie hétérozygote est de 1/200.

La cystinurie est une affection autosomique recessive dont il existe 3 variantes : les cystinuries de types I, II et III. Cependant des formes mixtes comme la forme I/III existent aussi.

On peut séparer les 3 types de cystinurie sur :

1) l’absorption intestinale des sujets homozygotes après charge orale de cystine

2) l’excrétion urinaire de cystine des sujets hétérozygotes.

A l'état homozygote, les trois types se traduisent par une cystinurie et une amino-acidurie dibasique et se compliquent de lithiases urinaires. L'état hétérozygote n'est associé à aucun trouble dans le type I et à une élévation de l’excrétion urinaire de cystine dans les types II et III sans formation de calcul urinaire. Cependant l’excrétion urinaire de cystine et des acides aminés dibasiques est nettement moins marquée que dans les formes homozygotes.

Cystinurie de type I

La cystinurie de type I est une affection complètement récessive. Les parents hétérozygotes I/N (N pour normal) ont une excrétion urinaire de cystine normale et ne présentent aucun trouble. Environ la moitié des sujets homozygotes (génotype I/I) font des calculs urinaires dans les dix premières années de leur vie.

Le gène en cause est appelé SLC3A1. Il est porté par le bras court du chromosome 2 (2p21). Les sujets homozygotes (I/I) ont en général 2 mutations sur le gène. De nombreuses anomalies ont été retrouvées sur le gène : missense, frameshift, délétion, splice, nonsense. La protéine codée par SLC3A1 est un transporteur rénal et intestinal de la cystine et des acides aminés dibasiques. Le transporteur rénal a été localisé au niveau du segment 3 vertical du tube contourné proximal.

Sur le plan digestif, aucune absorption jéjunale des acides aminés dibasiques n’est mise en évidence après une charge orale de cystine.

Cystinurie de type II

Ce type de cystinurie, qui serait rare, est une affection incomplètement récessive. Les parents hétérozygotes (génotype II/N) ont une excrétion urinaire de cystine élevée. Le gène en cause est différent de celui de la cystinurie de type I. Il est porté par le bras long du chromosome 19 (19q13.1). Ce gène n’a pas été encore cloné mais il coderait pour un transporteur de la cystine à un niveau du néphron différent de celui de SLC3A1. Souvent le génotype de ces patients est difficile à déterminer : hétérozygotes II/N ou homozygotes II/II.

Sur le plan digestif, une charge orale de cystine est peu absorbée sans élévation de la cystinurie.

Cystinurie de type III

Il s’agit d’une affection incomplètement récessive. Les parents hétérozygotes (III/N) ont une excrétion urinaire de cystine anormale mais peu élevée. Le gène en cause est le même que dans la cystinurie de type II. Le génotype de ces patients, comme dans la cystinurie de type II, est difficile à déterminer avec des formes frontières entre homozygotes (III/III) et hétérozygotes (III/N).

L'absorption digestive de cystine et lysine est réduite de manière variable mais une élévation presque normale de la cystine plasmatique accompagne une charge orale de cystine.

Aux cystinuries de types I, II et III, il faut ajouter des formes mixtes par double hetérozygotie ou par mosaïque génétique puisque les gènes mutants sont alléliques. Ainsi ont été décrit des malades avec cystinurie I/III dont un parent présente une excrétion urinaire de cystine normale, l’autre ayant une élévation modérée de l’excrétion. Ces malades de génotype I/III ont généralement une excrétion urinaire de cystine plus basse que ceux ayant le génotype I/I et font rarement des calculs avant l’âge de dix ans. D’autres formes mixtes existent : cystinurie de génotypes I/II, II/III, III/N dont l’expression clinique n’est pas bien connue.

Transporteurs rénaux de la Cystine et des autres Acides Aminés Dibasiques

Ils sont de 3 types :

1) un transporteur de haute affinité (constante d’affinité pour la cystine très basse) avec une faible capacité de transport et qui est situé dans le segment S3 du tube contourné proximal. Il est inhibé par tous les autres acides aminés dibasiques et serait indépendant du sodium. Une partie de ce transporteur est codé par le gène SLC3A1.

2) un transporteur de faible affinité avec une importante capacité de transport (treize fois plus que le transporteur de haute affinité) et qui est situé dans les segments S1 et S2 du tube contourné proximal. Il est inhibé seulement par l’arginine et est dépendant du sodium. Il serait fonctionnellement anormal dans les cystinuries de type II et III.

En physiologie la part respective des 2 transporteurs dans la réabsorption de la cystine est sensiblement égale.

3) un troisième transporteur spécifique de la cystine serait responsable des cystinuries isolées.

Ces 3 transporteurs sont spécifiques des COLA.

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